口腔菌群研究方向(1)：口腔-肠道微生物轴 | 微生物专题

人体中主要的微生物栖息地包括肠道、口腔，阴道和皮肤，因为其各自功能的差异、环境的不同，微生物的组成也大相径庭。

有研究发现某些细菌可以从一个部位传播到其它部位并引起全身性疾病。在心血管疾病，类风湿性关节炎等全身性疾病中都能发现口腔菌群在身体其它部位传播的身影。

口腔是人体中第二大的微生物栖息地，种类丰富，数量庞大。口腔微生物组包括细菌、真菌和病毒，其中细菌是主要成分。口腔是消化道的起始部分，与消化系统和呼吸系统直接联系。口腔菌群可以异位定植于上消化道和下消化道，越来越多的数据显示口腔菌群在消化道的异位定植会导致消化道疾病的发生。

口腔和肠道是人体最大的两个微生物生态系统，口腔与肠道之间的微生物传播可以互相影响这两个栖息地的微生物生态系统，并与肠道菌群共同作用调节宿主免疫或引起疾病的发生（表1），即存在口腔-肠道微生物群轴(Oral–Gut Microbiome Axis)。

表1 肠道疾病患者肠道中发现的口腔细菌[1]

在过敏性肠综合征、类风湿性关节炎、IBD（炎症性肠病）、 结直肠癌等患者肠道中都能富集到多种来自口腔的微生物！

2017年刊登的一篇science，文章作者利用从IBD（炎症性肠病）患者唾液当中分离得到的克雷伯氏菌，直接接入到无菌小鼠的口腔，发现这种菌可以通过吞咽作用，加重炎症性肠病的反应。这个结果说明口腔细菌有可能直接导致IBD患者的疾病发生。

越来越多的定植到肠道的口腔细菌被发现，这些口腔微生物会产生致癌物质。具核梭杆菌和牙龈卟啉菌能够释放来自含硫氨基酸的H₂S，这是一种对DNA有损伤并能导致炎症的分子。奈瑟氏球菌和奈瑟菌属通过分解乙醇和葡萄糖产生乙醛。鉴于这些细菌代谢物的高遗传毒性能力，即使在低浓度下也会引起口腔细菌在肠道的异位定植可能会导致基因组不稳定或突变，导致结肠肿瘤的发展。但目前关于这些口腔细菌在肠道病理学发展中的功能作用尚不明确（表2）。

表2 口腔细菌在肠道发病中的可能机制[1]

口腔细菌从口腔转移到肠道黏膜的方式尚不确定，目前提出的途径主要有两种：血液传播和肠道传播（图1）。日常牙科相关活动如用力咀嚼、刷牙或者是牙科手术如正畸、拔牙引起的口腔机械损伤使口腔细菌能够扩散到体循环中。患有牙周炎和口腔癌等牙周病的患者血液中口腔细菌水平升高。

此外，小鼠牙周炎模型表明，牙周炎症会触发口腔细菌向肝脏和脾脏的传播，表明口腔炎症在口腔细菌通过血液系统传播中的关键作用。

口-肠轴微生物传播的另一种可能途径是通过肠道传播。人们每天吞咽约 600 次，约1.5L的唾液中携带着大量常驻口腔细菌到肠道。

然而，由于沿胃肠道的屏障功能，摄入的口腔细菌很少到达并定植健康的肠道。肠道常驻微生物群的定植抗性被认为是防止吞食口腔细菌异位定植的主要障碍。

换句话说，健康肠道微生物群的破坏导致口腔细菌在肠道定植的增加。例如，已知用于治疗细菌感染的抗生素（例如万古霉素）会扰乱肠道微生物组成，并为易位的口腔细菌在肠道中定植和扩张产生生态位。

除了肠道菌群失调诱导因素外，引发肠道菌群失调的多种因素（例如，肠道炎症、饮食、人造甜味剂）可能会增加口腔细菌的肠道定植的概率。考虑到所有这些因素，肠道菌群失调可能是口腔病原体异位定植的先决条件。

 图1口腔细菌从口腔转移到肠道的可能途径[1]

除了上述机制外，也有其它因素会造成口腔微生物异位定植于肠道。如免疫功能低下的个体（如感染 HIV 的患者）会出现肠道菌群失调，并伴有口腔细菌的积累。衰老、药物、病毒感染引起的免疫抑制可能会促进口腔细菌的异位肠道定植。此外，患病口腔中口腔致病菌的过度生长可能会增加口腔细菌的供应，导致肠道中口腔细菌定植增加。

口腔-肠道菌群研究思路解析

我们精选了2篇口腔-肠道微生物轴的文献，对其中的样本分组、研究方法、研究思路（从单组学到多组学）、入组与排除标准、以及研究发现进行了细致的解析，以帮助您更快地掌握口腔菌群研究的主流思路。

ST段抬高型心肌梗死患者血栓、肠道和口腔微生物组的比较

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是一种高死亡率并伴随着大量并发症危险的疾病。动脉粥样硬化斑块破裂是冠状动脉血栓形成的关键机制，根据报道研究斑块破裂与局部或全身的炎症反应有关。人类微生物组能参与代谢，和多种疾病包括心血管疾病有关，但是目前微生物组与STEMI之间的关系尚不明确。

发表期刊：Experimental & Molecular Medicine

影响因子：8.718

发表时间：2020

样本数量：22名ST段抬高型心肌梗死患者（STEMI），20名健康受试者

样本类型：口腔拭子、粪便样本、冠状动脉血栓

实验方法：16S rRNA基因测序

实验思路：

筛选标准：

患者纳入标准：ECG标准:2个或更多标准导联至少1mm，或st段抬高或新左束支传导阻滞的2个或更多相连的心前导联至少2mm；经血管造影证实的冠状动脉血栓

患者的排除标准：冠状动脉血栓的其他可识别病因（例如，冠状血管痉挛和全身性血栓栓塞）；入院期间明显的活动性感染。

健康组：无心血管疾病史且无活动性感染证据，性别年龄（5岁内）与患者组相对应。

实验结果：

研究者分析了STEMI患者与健康对照者的血栓、肠道和口腔微生物组成。

结果表明，STEMI患者和健康受试者质检口腔微生物组的组成和功能存在显着差异。患者组表现出微生物失调，肠道微生物组中变形杆菌和肠杆菌科的相对丰度较高，而口腔微生物组中厚壁菌和嗜血杆菌的丰度较低。

此外，在患者的冠状动脉血栓中观察到 4 个显着丰富的属：埃希氏菌属、拟杆菌属、 克里斯滕塞内拉和拟杆菌。

目前的结果表明，肠道和口腔微生物群的相对丰度与血栓微生物群的相对丰度相关。

STEMI患者与健康对照组微生物组成的差异

结直肠癌患者口腔和肠道微生物群的变化及其与宿主临床因素的关系

结直肠癌的病因是多样性的，包括基因遗传、表观遗传改变、环境因素和微生物群失调。粪便菌群可作为检测结直肠癌的非侵入式标志物。

根据以前的文献报道特定口腔菌群数量的改变有一定的促癌作用，患有牙周病的女性罹患结直肠癌的可能性增大，那么是否分析口腔菌群也能作为检测结直肠癌的一种方法？

发表期刊：Infectious Causes of Cancer

影响因子：7.396

发表时间：2021

样本数量：30名结直肠癌患者+30名健康受试者

样本类型：唾液样本、粪便样本、结肠活检组织样本

实验方法：16S rRNA基因测序

实验思路：

筛选标准：满足以下标准的患者：基于内窥镜或病理确认诊断为CRC或CRA的患者。

排除标准：1 个月内抗生素或非甾体抗炎药的既往史；存在其他类型的恶性肿瘤；特定的 CRC，包括 Peutz-Jeghers 综合征和 Lynch 综合征。

实验结果：CRC中唾液和粘膜的细菌组成与 HC 中的细菌组成有显着差异。唾液微生物组中占主导地位的微生物之一是厚壁菌门，F/B比率即厚壁菌门与拟杆菌门的比例改变与高血压、I型糖尿病和肥胖有关。结果显示F/B比率在 CRC 患者的唾液和粪便中的水平与 HC 中的水平相比增加，而在肠粘膜中的比率降低。CRC中粪便梭杆菌属水平较高，表现出对益生菌的拮抗作用。

唾液 (A)、粘膜 (B) 和粪便 (C) 的临床参数和微生物属网络图

除了这篇精读的文献之外，我们在2020~2021年超过100篇的口腔菌群研究文献中筛选出了口-肠轴相关的高分文章，供您参考。 

相关阅读

点击下方图片进入云平台资料汇总：

所见即所得，figure有bi格

联川云平台，让科研更自由